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星形胶质细胞广泛浸润神经纤维网 ， 以调节神经突触发育和功能 。该过程受星形胶质细胞和神经元之间的细胞粘附因子的跨细胞作用相互调节 。HepaCAM（肝细胞粘附因子）又称为GlialCAM ， 是星形胶质细胞上表达极为丰富的一种细胞粘附因子 ， 参与细胞间的相互作用 ， 调节细胞迁移和增殖 ， 通过在大脑中建立不同的非重叠区域 ， 以协调星形胶质细胞形态发生和间隙连接偶合 。而星形胶质细胞如何协调彼此之间的发育过程 ， 如何解析出突触神经纤维 ， 使其不重叠发生尚未有深入研究 。
基于此 ， 来自杜克大学的CaglaEroglu团队在《Neuron》杂志上发表了关于HepaCAM介导星形胶质细胞形态发育和互相调控作用的研究报道 ， 旨在为部分白质病变的神经系统疾病寻找潜在的治疗靶点 。

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HepaCAM在体外和体内调节星形胶质细胞的形态发生
首先在小鼠初级视皮层（V1）发现星形胶质细胞中高表达HepaCAM ， 并且在星形胶质细胞接触处也有集中表达（图1a、b） 。作者观察HepaCAM敲除后星形胶质细胞的形态变化（图1D） ， 发现HepaCAM敲除（shHep）可以显著降低星形胶质细胞分支复杂度（图1E、F）和星形胶质细胞突起长度 。
为了进一步确定HepaCAM是否在体内调节星形胶质细胞的形态发生 ， 作者通过电穿孔（PALE）结合PiggyBac转座子系统标记星形胶质细胞 。在不同的时间点 ， P7至P21观察 ， 发现敲除Hepacam的星形胶质细胞的区域体积比对照组小（图1I和1K） ， 但是星形胶质细胞向神经纤维浸润的体积没有改变（图1M-1O） 。这些结果表明hepaCAM是发育中的小鼠大脑皮层星形胶质细胞正常生长和形态发生所必需的 。

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图1HepaCAM在体内调节星形胶质细胞的形态发生
HepaCAM通过其胞外和胞内结构域调控星形胶质细胞的形态发生
为了研究HepaCAM调控星形胶质细胞形态发生的分子机制 ， 在体外通过表达带有C末端标签的抗anshRNA人HepaCAM蛋白进行拯救实验 。野生型（WT）人HepACAM抗体与shHep的共表达挽救了星形胶质细胞的形态复杂性（图2B、2C） ， 而缺乏胞内结构域（ICD）则无法挽救（图2D、2F） 。结果表明 ， HepaCAM的结构域对于星形胶质细胞的正常形态发生是必需的 。

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图2HepaCAM 通过细胞外和细胞内结构域调节星形胶质细胞形态发生
连接蛋白Cx43在体内的敲除表型
作者发现HepaCAM和Cx43共同定位于小鼠皮层的星形胶质细胞突起（图3b） 。在与神经元共培养的星形胶质细胞中 ， Cx43基因敲除显著降低了星形胶质细胞的形态复杂性 ， 与HepaCAM基因敲除相似 ， HepaCAM和Cx43的联合敲除（shHep+shCx43）没有进一步降低星形胶质细胞的复杂性 ， 提示HepaCAM和Cx43在体外通过同一途径调控星形胶质细胞的形态发生 。
接下来 ， 使用PALE结合PiggyBac转座子系统在小鼠视觉皮层中的稀疏星形胶质细胞群中敲除cx43 。与hepaCAM基因敲除类似 ， CX43敲除的星形胶质细胞区域体积明显较小 。在P21时 ， 区域体积和浸润体积均显著降低 ， 表明Cx43敲除可影响体内星形胶质细胞形态发生 。
HepaCAM通过非通道依赖机制稳定Cx43调节星形细胞形态发生

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