我国科学家找到抗癌药物紫杉醇基因密码紫杉醇是一种天然抗癌药物

紫杉醇是一种天然抗癌药物，长期以来，紫杉醇来源于有“植物大熊猫”之称的红豆杉，难以人工合成。紫杉醇究竟有何基因密码？阻碍人工合成的原因在哪里？近日，采访人员从中国农科院获悉，我国科学家通过对南方红豆杉进行全基因组测序，首次组装成功了染色体级别的高质量参考基因组，揭示了抗癌药物紫杉醇生物合成的遗传基础，相关研究论文近日在线发表于预印平台bioRxiv 。

文章图片
该研究将加快紫杉醇异源合成底盘的设计和开发，并有力推动我国紫杉醇生物合成与调控研究以及产业的进一步发展。中国农科院供图

来自于珍稀植物的抗癌药物
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，是世界上使用最广泛的明星抗癌药物。上世纪60年代，美国化学家沃尔和瓦尼从一种红豆杉属的植物太平洋紫杉的树皮中，分离出紫杉醇。经过二十多年的临床研究， 1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市。至今，紫杉醇是已知疗效最好的植物源抗肿瘤药物之一，具有高效、低毒、广谱的特点，对卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、脑癌和大肠癌等具有明显的治疗效果。
医学实验结果显示，目前想要获取紫杉醇类原料药，主要依赖红豆杉植物类提取和化学半合成。科研工作者们采集人工培育的红豆杉枝叶，利用溶剂萃取、固相萃取、超临界流体萃取、膜分离、色谱分离等分离提取方法，提取与紫杉醇结构类似的前体，如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等，再借助化学修饰的大规模生产方法，得到医用紫杉醇原料药。
中国农业科学院农业基因组研究所研究员闫建斌介绍，现行的紫杉醇提取及半化学合成方法均严重依赖红豆杉资源，而目前世界范围内还没有形成大规模的红豆杉原料林基地。
据科学家推算，肿瘤患者单个疗程就需消耗2克以上的紫杉醇。这些微量的紫杉醇则需要从4-8棵生长超过50年的野生红豆杉树皮中提取。一方面是红豆杉与紫杉醇的稀缺，另一方面是巨大的医疗需求，这就导致红豆杉原料常年价格高昂，供不应求。
据介绍，目前世界上，尚无成规模的人工种植红豆杉项目，而野生的红豆杉极其稀缺，在我国，红豆杉是国家一级珍惜濒危保护植物，同时，全世界有42个国家将红豆杉称为“国宝” 。
揭开紫杉醇合成的秘密
据闫建斌介绍，在此次研究中，科研人员利用第三代测序技术，获得基因组的测序读段（reads），高深度的测序饱和覆盖南方红豆杉基因组，然后再从头拼接，从而还原红豆杉各染色体的序列片段。
之后，科研工作者们结合辅助基因组组装Hi-C测序方法，捕获全基因组范围内整染色体质DNA在空间位置上的关系，确定序列片段在染色体上的方向和顺序，最终确定基因组各染色体上ATCG四种碱基的排列顺序。
研究通过对南方红豆杉单倍体胚乳组织进行全基因测序，成功组装了染色体级别的高质量南方红豆杉参考基因。
研究显示，紫杉醇合成相关基因的基因组定位和协同表达调控，绘制了多个相关基因家族的基因组位置图谱，特别揭示了细胞色素P450家族的基因组分布和调控规律。研究首次发现了紫杉醇合成基因在红豆杉9号染色体上的聚集分布现象，并在其中鉴定了首个紫杉醇生物合成基因簇，由六个基因串联组成，主要负责催化紫杉醇生物合成的前两步。