清华等团队新研究：新冠突变株对目前抗体及疫苗构成严峻挑战新冠大流行至今一年多

新冠大流行至今一年多，全球加速疫苗接种的同时，毒株在大流行中的突变也成为科学家追踪的焦点。这对目前的抗疫成果及全球疫情发展都造成一定的威胁。
近日，《免疫学》(Immunity)杂志在线发表了中国团队的一项研究，题为《新型冠状病毒突变株中和抗体逃逸机制及拓展使用其它物种ACE2受体》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species) 。该研究确认了突变病毒株刺突糖蛋白多个突变位点对中和抗体逃逸以及对不同物种ACE2使用的影响，显示突变株对目前抗体治疗以及疫苗保护构成严峻挑战。
这项研究的发现揭示了新冠病毒突变株对当前抗体药物和血清中和能力的影响，为抗体药物的优化、以及下一代疫苗设计提供了关键信息和指导。
论文通讯作者为清华大学医学院张林琦教授、生命科学学院与北京市结构生物学高精尖创新中心王新泉教授以及首都医科大学北京佑安医院张彤教授。这是该团队在抗新冠抗体研究一系列成果后又一重要工作，为抗体药物和疫苗优化提供了重要科学依据和指导。
研究团队提到，新型冠状病毒暴发以来，世界各地的研究团队利用感染者血液样本分离高强度中和抗体，开展基于原始病毒株序列设计疫苗，现在已经有多个抗体药物和预防性疫苗得到了本国和世界卫生组织监管部门紧急批准使用(EUA) 。
其中包括再生元和礼来公司的抗体鸡尾酒疗法；辉瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗；强生与阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗，以及我国灭活、腺病毒载体和重组蛋白疫苗等。
值得关注的是，随着新冠病毒在全球的持续流行，病毒突变不断累积，导致流行病毒株抗原性的改变。去年年末，英国突变株B.1.1.7、南非突变株B.1.351和巴西突变株P.1开始大规模流行。研究团队指出，这些突变株刺突蛋白上的突变很可能影响当前抗体治疗药物和疫苗的保护效果，以及跨种传播到其他的宿主动物。
在这项研究中，研究团队构建了包含三株新冠流行突变株、单点突变或多点突变总计28种假病毒，评估了包含7个临床研究抗体在内的12种中和抗体以及23份新冠病毒原始株感染者血清（提取自2020年1-2月新冠患者血浆）的中和能力。在12种抗体中，11种为刺突蛋白受体结构域(RBD)抗体，1种为刺突蛋白N端结构域(NTD)抗体，根据识别模式和结果特征，RBD抗体又被进一步根分成四大类（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类）。
研究发现，3个变异株中，南非突变株B.1.351对单克隆抗体和恢复期血浆的逃逸影响最明显，巴西突变株P.1次之，英国突变株B.1.1.7影响较小。研究指出，这个抗性等级与NTD的Y144del以及242-244del突变以及RBD中的K417N/T、E484K、N501Y突变相对应。NTD和RBD基因突变导致S蛋白的主要抗原变化。
迄今为止，从受感染和接种个体中分离出的最有效的单克隆抗体往往以RBD为靶点，而许多分离出的NTD单克隆抗体未能达到100%的中和活性效力。这些结果表明RBD抗体对血浆中和的影响更大。
然而，研究强调，新出现的SARS-CoV-2变种在NTD和RBD中都有越来越多的突变，这将挑战单抗治疗的有效性和疫苗保护。
而就单克隆抗体而言，这些突变的影响是显而易见的。B.1.351和P.1抗许多抗RBD和抗NTD抗体的中和，包括两种(CB6和REGN10933)已经被EUA批准使用的。
研究指出，K417N/T突变可使得大多数I类抗体失效，E484K突变使II类抗体失效，“K417N-E484K-N501Y”三重突变体可使Ⅰ、Ⅱ类抗体均失效。此三个突变均位于新冠病毒S蛋白的RBD上，当病毒同时发生此三个突变，免疫逃逸能力将大大提高。