Nature：颠覆常识！肠道与嗅觉竟然存在如此神秘的联系？( 二 ) 嗅觉是动物的一种重要的感觉

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肠道来源的 Upd 蛋白可调节果蝇嗅觉系统
随后，为了测试肠道来源的 Upd 蛋白是否直接参与感染诱导的 EGs 中 JAK-STAT 信号的激活，他们使用了 Mex1::Gal4 (一种在大脑中没有表达的肠细胞驱动因子) 进行肠细胞特异性干扰。
结果发现，通过肠细胞中 Upd2 和 Upd3 的过表达或敲低，神经胶质中 JAK-STAT 的激活可以在未感染的果蝇中被触发或在感染的果蝇中被阻止。因此，肠细胞来源的 Upd2 和 Upd3 对于由感染引起的嗅觉辨别的调节是充分和必要的。

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神经胶质细胞的脂质代谢重构
为了进一步探究感染是如何实现对嗅觉的调节的，研究人员对表达 10xSTAT::GFP 报告基因的果蝇中枢神经胶质细胞进行了转录组测序分析。
结果表明，与 STAT::GFP? 胶质细胞的转录组相比，受 Ecc15 感染和未感染果蝇的 STAT::GFP+ 胶质细胞的转录组更相似，这表明 JAK-STAT 诱导对胶质细胞转录组的影响比其他感染相关的变化更强。
差异表达基因主要富集在编码脂质代谢和碳水化合物跨膜转运蛋白等通路上，包括脂质结合蛋白、甘油 O -酰基转移酶等。这些结果表明， JAK-STAT 通路的激活会诱发脂质代谢的重编程。

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最后，为了证实感染或衰老诱导的 EG 代谢变化可影响果蝇触角神经元或胶质细胞的代谢耦合，他们使用 GH146::Gal4 直接干扰投射神经元。结果发现，在投射神经元中过表达脂肪酶 4 (Lip-4) 或敲低神经元脂质结合蛋白神经可显著改善感染或年老果蝇的嗅觉辨别能力。

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研究总结
综上所述，这项研究表明，肠道来源的炎症细胞因子能够调节神经胶质和神经元的代谢耦合，嗅球中的胶质细胞激活了 STAT ，导致了参与乳酸代谢的基因表达的改变，乳酸代谢会短暂停止，胶质细胞中脂质会堆积，从而阻碍嗅觉，但一旦炎症消退，这种情况就会恢复。
而与年龄相关的肠道炎症也会触发相同的 JAK-STAT 通路，从肠道到胶质细胞，则会导致衰老果蝇的嗅觉发生永久性变化。

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总之，这项研究为肠道微生物与神经系统的交流添加了又一力证。肠道来源的 Upd2 和 Upd3 上调使得 EG 中的脂质代谢发生重构，增加胶质细胞和嗅觉神经元之间的乳酸和脂质运输。
这一代谢重编程的详细特征，以及进一步探索脂质合成在投射神经元中对胶质脂质积累和嗅觉识别的作用是下一步研究的重点。同时，这种存在于幼小动物的保护机制，即感染导致的嗅觉的改变使其避免接触含有这些细菌的食物，是否同样在其他类型动物中保守，仍待更加深入的研究。
题图来源：站酷海洛
参考文献
1. Cai, X.T., Li, H., Borch Jensen, M. et al. Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia. Nature (2021).
2. Wang, A. et al. Opposing effects of fasting metabolism on tissue tolerance in bacterial and viral inflammation. Cell 166, 1512–1525 (2016).