如果mRNA技术今年能摘得诺奖，谁才是最大的贡献者？( 二 ) 撰文|常春藤来源|深究科学导读

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Paul Krieg和Douglas Melton
直到1984年，情况才有所改观。学者Paul Krieg和Douglas Melton、Tom Maniatis以及Michael Green等人用RNA合成酶和其他材料，人工合成了具有活性的mRNA ，这一方法至今仍在使用。研究者还验证了新合成的mRNA的功能， Krieg将人工合成的mRNA注射到青蛙的卵中，被证实它的确发挥了作用。然而， Krieg和Melton只是将其视为一种研究基因调控的工具。1987年， Melton觉得人工合成的mRNA可用来生产促进或抑制蛋白质的表达，并创立了一家公司，名为Oligogen（后更名为吉利德科学），他们做的工作是，通过利用人工合成的mRNA抑制基因表达，从而来治疗眼疾。他们从来没有想过利用mRNA来制备疫苗。据《自然》杂志的这篇文章介绍，也许是看到了Krieg和Melton的结果，这时候的Malone如梦初醒，利用二人的方法也人工合成了mRNA ，并与合作者Philip Felgner开发的脂质体，将人工合成的mRNA递送到人体以及青蛙细胞中，进行蛋白质的表达。值得一提的是， Malone没有获得博士学位，他的导师的顶顶大名的因德尔·维尔马 (Inder Verma) ，他是知名的美籍印度裔分子生物学家、癌症学家。相信很多人对维尔马并不陌生， 2018年他因为性骚扰被Salk研究所开除。

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Philip Felgner和Robert Malone
由于Malone与维尔马发生了争吵，提前离开了实验室，他后来在Philip Felgner的公司进行工作，继续mRNA研究方面的研究。

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【如果mRNA技术今年能摘得诺奖，谁才是最大的贡献者？】1989年， Malone的实验室笔记1989年， Malone因为专利以及维尔马加入他所在的公司Vical ，离开了这家公司，此后他的经历同卡里科一样，有些坎坷，通过mRNA研究很难申请到经费，于是他开始专注于DNA疫苗和递送系统方面研究。
2001年， Malone离开学术界，开始在做一些商业和顾问方面的工作。由于没有获得充分的认可， Malone不仅不拥护mRNA疫苗，倒成为一名反疫苗人士，他认为现在的mRNA疫苗会对儿童和青少年带来危害，而他有办法可以解决这个问题。这一说法被很多研究者以及健康方面的专家驳斥了。03mRNA技术在肿瘤领域试水
实际上，早在上世纪90年代初， Vical公司就与Merck合作，通过mRNA技术来生产流感疫苗，只是后来因为因为费用和可行性放弃了这一方法。此后，肿瘤领域也开始热炒mRNA技术，率先进行这一尝试的是David Curiel等人，他们看mRNA是否可以用来抗击肿瘤，主要基于这一理论：如果肿瘤细胞可以通过mRNA来表达蛋白，那么就可以注射这类mRNA ，从而训练免疫系统对它们进行识别，进而杀死肿瘤细胞。这种方法在小鼠身上初步有所成效，后来Curiel就想能否商业化这一技术，得到的反馈是， “我们看不到这个技术的任何商业潜力” 。此后，来自杜克大学医学院的Eli Gilboa改进了这一方法，他们从血液中提取出免疫细胞，然后注入合成的mRNA ，使其表达出肿瘤蛋白，然后再将它们植入体内，从而训练免疫系统能很好地识别肿瘤。尽管Curiel等人后来也将该方法推向临床，但终究以失败告终。
不过Curiel的尝试是值得的，间接导致了两家mRNA领域巨头公司的诞生，它们分别为CureVac 和BioNTech ，两家公司在推动mRNA技术应用方面，扮演了重要的作用。